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がん先端治療

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がん遺伝子治療

人間の体は、約60兆個の細胞から成り立っています。細胞は増殖と自滅を繰り返しながら、60兆個というバランスを上手く維持しています。逆に、がんは、「がん遺伝子」の暴走と、その暴走をとめるはずの「がん抑制遺伝子」の機能不全によって、異常細胞の「無限増殖」と「不死」が起こっている状態です。

元々は正常だった遺伝子(がん原遺伝子)が、様々な要因によって傷つき、機能や構造が変異して、細胞増殖のアクセルが踏まれたままの状態になることがあります。このような遺伝子が、がん遺伝子で、正常細胞のがん化を引き起こします。これまでに200以上の遺伝子ががん原遺伝子として同定されています。がん原遺伝子はタンパク質の構造変化、活性化、増大によって、細胞分裂の引き金を引くことになります。
多くの場合、がん遺伝子によってつくられるタンパク質は、その働きが異常に強くなることにより、細胞増殖のアクセルが踏まれたままの状態になります。

例えば、「myc」と呼ばれるがん遺伝子の場合、1個の細胞あたりの遺伝子の数が増えることにより、「myc遺伝子」によりつくられるタンパク質が増えすぎて、際限ない細胞増殖を引き起こすことがわかっています。

  • がん抑制遺伝子

    がん遺伝子が車のアクセルとすると、そのブレーキにあたる遺伝子が、がん抑制遺伝子です。がん抑制遺伝子は細胞の増殖を抑制したり、細胞のDNAに生じた傷を修復したり、細胞にアポトーシス(細胞死)を誘導したりする働きをします。DNAの傷が蓄積するとがん化に結びつくので、修復が必要です。異常細胞が無限に増殖しないように、異常を感知して、その細胞に細胞死を誘導することも必要です。このように、がん抑制遺伝子はブレーキの働きをしていると考えられます。

    ①増殖を抑制するPTENというがん抑制遺伝子
    ②自滅を促進するp53というがん抑制遺伝子
    ③老化した細胞を排除するp16というがん抑制遺伝子

  • がん遺伝子治療

    がんの発生には、遺伝子の異常や欠如が大きく関係していると言われています。ほとんどのがん細胞を調べると、実際にがん抑制遺伝子が正常に機能していなことがわかりまます。そのため、「無限増殖」と「不死」という、がんの代表的な特徴である現象が起こるのです。ですから、このような遺伝子の異常によりがん化した細胞に、遺伝子を正常に導く治療タンパクを投与することは、がんの無限増殖を抑制します。この逆の働きでアポトーシス(がん細胞の自滅)を促進させることが出来ます。このようにがんの原因である遺伝子異常を改善するのが、がん遺伝子治療です。

    がん抑制遺伝子が働かない→がん細胞が無限増殖する→がん抑制遺伝子を投与

  • もう一つは、先ほどがん遺伝子のところで、タンパクが増えると良くないと申しました。このタンパクを作るマイクロRNA(mRNA)という物質が増加している場合は、mRNAを抑制するRNAを投与します。

    がん遺伝子治療の効果を左右する2つのポイントがあります。
    ①どのような多種の治療タンパク(抑制遺伝子やmRNA)を使うか
    ②がんに対し、高濃度の治療タンパクを届ける優れたベクター(「運び屋」と考えてください)を使うか。

    がん遺伝子治療も常に進化しており、
    ・様々ながん抑制遺伝子やマイクロRNAなど治療タンパクの開発状況
    ・対応している治療タンパクの多様性
    ・がん組織になるべく高濃度の治療タンパクを効率的、効果的に届けられるベクター、デリバリーシステムの開発状況
    を確認しながら、開発、対応状況が進んでいる医療機関をご案内できるよう心がけています。
  • 遺伝子治療はがんの種類や病期を問わず優れた効果を発揮します。がんは遺伝子の異常から発現するため、原因となっている遺伝子に直接作用する遺伝子治療がほとんどのがんに効果を示すのは当然のこととも言えます。

  • 抗がん剤にも自滅促進型と増殖抑制型(分子標的薬)があります。自滅を促進するp53というがん抑制遺伝子、老化した細胞を排除するp16というがん抑制遺伝子は、DNAに対する働き方が、自滅促進型の抗がん剤と似ているため、相乗効果を示します。放射線治療は損傷のある細胞を攻撃するものですから、p53、p16は同じく損傷のある細胞を自滅に追い込むという点で、放射線治療とも相乗効果を示します。
    また、増殖を抑制するPTENというがん抑制遺伝子は、増殖抑制型の抗がん剤と同じように増殖シグナル抑制に対して働くため、やはり相乗効果を示します。
    このように、がん遺伝子治療は、抗がん剤や放射線治療と働き方が似ているため、相乗効果が高く、標準治療との複合治療は、より大きな効果が期待されます。しかも、主に点滴投与による治療であり、苦痛のない、副作用もほとんどない、肉体的にも、精神的にも優しい有効な治療です。
  • 治療タンパクとベクター

    がんの究極的な難題は、細胞の「不死」と「無限増殖」です。したがって、がん細胞の増殖を止めること、がん細胞をアポトーシス(自滅)に導くこと、この2つの方向からがん細胞を攻撃することが必要かつ重要です。この2つは同じようで、実は違う遺伝子が異なる作用の仕方で働いています。従来の遺伝子治療では、どちらか一方の効果しか認められない遺伝子のみを提供する医療機関もありました。しかし、最新のがん遺伝子治療では、がんの「不死」と「無限増殖」に対し、それぞれに効果の高い治療タンパクを使用します。また、がん遺伝子検査によって、患者さんの遺伝子の特徴が分かれば、より精度の高い遺伝子の選別と投与が可能となります。

  • 「不死」に対しては、p53、p16
    「増殖」に対しては、PTEN、CDC6抑制RNA
    更にはがんの「発現」という特徴に関係するEZH2というタンパク質を抑制するEZH2抑制RNAというものもあります。がんの特徴に合わせてそれぞれに働く複数の治療タンパクを組み合わせて使用することが重要です。

    これらの治療タンパクを投与してがん組織に高率に到達させるために欠かせないのが、ベクターです。ベクターは、運び屋として治療タンパクを体内のがん細胞に届ける役割を持っています。安定してがん細胞にまで安全に届けるために、どんなベクターを使うかが非常に大切になります。
    当初の遺伝子治療では、アデノウイルスというベクターを用いていましたが、発現期間が短く、細胞の核に入り込む可能性も少ないため遺伝子治療のベクターとしては不十分なものでした。後に発現期間が長く、細胞の核にまで容易に入り込むレンチウイルスを使用することにより、遺伝子治療の効果は大きく前進しました。
    最新の遺伝子治療では、より改良した特殊なベクターを使用しています。
    ①ベクターを最新の高分子ミセル化で分子の大きな粒子とすることによって、正常な血管は通過せず、がんの作る粗造な血管壁だけ通過する大きさ(100nm前後)に揃えています(ドラックデリバリーシステム=DDS)。
    ②がんや幹細胞が無限に増殖できるのは、ヒトテロメラーゼという酵素が働いているからです。このヒトテロメラーゼに反応するヒトテロメラーゼ逆転写酵素を付けることで半特異的にがん細胞の中で反応させます。
    ③特殊なベクターでは、がん細胞の核内へがん抑制遺伝子を侵入させ長期発現させることが可能です。
    このように進化し続ける、より効果的なベクターでがん抑制遺伝子や抑制mRNAをがん細胞に到達させています。
    「p53」
    p53は「ゲノムの守護神」とも言われ、生まれてから死ぬまで、つま先から頭の先まで、すべての細胞が30億の遺伝子情報を維持できるのはp53の働きによるものです。p53は細胞分裂の時DNAの修復を指示したり、DNA損傷が強い場合は細胞死(アポトーシス)を指示するなど、DNAに傷を持っている細胞を制御する機能を持っていて、細胞ががん化したときにアポトーシスさせるがん抑制遺伝子です。
    がんと最も深い関わりのあるがん抑制遺伝子とも言われていて、がん組織内において約60%のがん患者さんに(再発の患者さまの場合は、ほとんどの方に)p53遺伝子の変異・欠損・機能障害が認められています。
    がんはこのp53の働きを抑制するためにp53と結合するMDM2というタンパクを多く産生したり、場合によってはp53に対する抗体を作り、p53が働けないように策を講じます。
    そのため、がん組織に単純にp53を投与してもなかなか本来の働きをしてくれません。
    最新の遺伝子治療では、使用するp53はMDM2やp53抗体になるべく反応しないように改良し、優れた治療効果が得られるようになりました。
    一般的にはp53遺伝子に変異を持つがんでは、抗がん剤や放射線などの治療に抵抗性が存在します。がん細胞のDNAに傷をつけるような抗がん剤治療や放射線治療に対し、p53による、がん細胞のアポトーシスへの誘導効果を合わることで、抗がん剤治療や放射線治療の効果の増強、相乗効果を示します。

    「PTEN」
    PTENはがん組織内において約50%のがん患者さんに(再発の患者さんはほとんど)機能障害が認められ、p53に並ぶ代表的ながん抑制遺伝子と考えられています。PTENは通常細胞の増殖シグナルを脱リン酸化という作用で遮断して細胞増殖を停止させます。そのためPTENが働かないことは、特にがんの激しい増殖に最も関与しているがん抑制遺伝子と言えます。がん組織においてPTENの働きが阻害されると、がんの増殖シグナルを遮断できないので、がん組織において血管新生が促進され、増殖因子が多く作られ、がん細胞の増殖が加速されます。
    PTENの投与によって、細胞の増殖シグナル経路の途中の伝達物質を脱リン酸化させることで増殖シグナルを遮断して、がん細胞の過剰な増殖を阻害します。増殖阻害された細胞はやがて細胞死を迎えます。
    PTENはがん細胞の増殖シグナルを遮断することで増殖を抑制しますので、同じ経路で働く抗がん剤(増殖抑制型抗がん剤=分子標的薬やホルモン剤)と相乗効果を示します。

    「p16」
    p16は細胞老化に関係するがん抑制遺伝子で、細胞の異常な増殖を防ぎ、がんの発生を予防してくれるものなので、正常な細胞ではほとんど機能していません。しかし老化して要らなくなった細胞には細胞分裂周期中に細胞分裂を遅らせたり、異常細胞を排除したりします。
    p16は、がん組織内において約30%の患者さんに(再発の患者さんはほとんど)機能障害が認められるがん抑制遺伝子で、特に喫煙者の肺がんなどでは高い確率で欠損しています。
    p16の投与により、がんの新生血管形成が阻害されるほか、細胞分裂において一番重要な分裂期への移行のストッパーとしても働きます。また、p16は他のがん抑制遺伝子が正常に機能できる体内環境を作る役割も持っています。
    p16の投与はがん細胞の増殖を抑制して自滅排除するので抗がん剤との併用で相乗効果を示します。

    「CDC6抑制RNA」
    CDC6は、細胞を増殖させるために働くタンパク質で、細胞の周期を調整する働きを持っています。通常は、細胞周期の初期の段階で少量のみ現れますが、ほとんどのがん細胞では周期に関わらず大量にCDC6が発現してしまい、がん細胞の増殖の元となる細胞分裂を増進します。また、がん細胞を無限増殖させるアクセル役だけでなく、細胞増殖を抑制するがん抑制遺伝子の働きをも抑制するので、ブレーキも効かなくしてしまいます。
    CDC6を作る部分ではmRNAがコピーの役割を行い、がん細胞においてもmRNAがCDC6の製造増加に関与しているので、逆にCDC6の生産を抑制させるmRNAを投与して、これに反応させて(RNA干渉)させ、CDC6生産を抑制します。
    このようにmRNAに反応させて、生産されるタンパクを抑制させる方法をRNA干渉といいます。このRNA干渉を発見した功績により、2006年にはスタンフォード大学教授アンドリュー・ファイアーとマサチューセッツ工科大学教授クレイグ・メローが、ノーベル生理学医学賞を受賞しています。
    がん細胞は大量にCDC6を産生するので、RNA干渉を利用してCDC6の産生を抑制します。
    またCDC6の抑制はp53などのがん抑制遺伝子が働きやすい環境を作ります。

    「EZH2抑制RNA」
    EZH2は、細胞を発現させるために働くタンパク質で、がん細胞などの発現にも大きく関与しています。
    進行の早いがん組織ではEZH2が多量に存在します。EZH2が多く存在するがんは発現力が強く進行も速いため予後の悪いがんとなります。
    この発現に関与するEZH2も、CDC6同様に正常な遺伝情報からmRNAのコピーで作られます。そこでEZH2を作るmRNAに働く、EZH2抑制RNAを投与し、やはりRNA干渉を利用してEZH2の産生を抑制します。
    EZH2を抑制させることは進行の早いがんや再発予防に重要な働きをします。
    現在EZH2を抑制させる抗がん剤を研究開発中です。

    「その他のがんを抑制する因子の開発」
    日々遺伝子治療は進化しています。私たちも最新のがんを抑制する因子の開発を提案しています。
    今後加わる予定のものとして、乳がんの、特にトリプルネガティブに関係するGATA3/GATA4というがん遺伝子に働きかける遺伝子治療などを現在開発中です。トリプルネガティブ乳がんは、乳がん全体の15%程度を占めますが、女性ホルモンにより増殖する性質を持たないため、これに対応するホルモン療法が有効でなく、また、がん細胞の増殖にかかわるHER2というタンパクも陰性であるため、この分子標的薬も効かず、専ら抗がん剤による治療となりますが、あまり予後は良くないと言われています。
    がん遺伝子治療には、がん遺伝子からの産物による細胞増殖過多を抑える考え方もあります。現在は、がん遺伝子治療においても抗がん剤においても、がん抑制遺伝子からのアプローチがほとんどです。私たちは、もう一つの原因であるがん遺伝子から出る物質による細胞増殖の抑制も考えています。

    「最新のベクター」
    遺伝子治療薬研究の第一人者であるアメリカのローフェン博士が開発したウイルス性を持たないベクターです。最新の研究によって、レンチウイルスの病原性を完全に排除し、運び屋としての役割のみを追求して作り上げたものです。さらに高分子ミセル化(優秀なドラッグデリバリーシステム)され、従来のベクターよりがん細胞にさらに核内に侵入しやすくなり、治療タンパクの効果を高めることができました。
    これにより近い将来、がん遺伝子治療の経口薬を開発できる可能性も高まりました。
  • 最新の遺伝子治療

    「有効多種の治療タンパク」
    がんには「無限増殖」「不死」をはじめ、さまざまな特徴(発現など)があるため、単一のがん抑制遺伝子や治療タンパクでは得られる効果が限られ、多種にわたる障害のすべてに対応できているとは限りません。
    実際に患者さんにCTC検査(末梢循環腫瘍細胞、Circulating Tumor Cell)を受けていただき、調べてみますと、浸潤、転移、血管新生、増殖シグナル、受容体、細胞周期、不死など、多種にわたり障害を受けておられます。

  • したがって治療においても、がん細胞の増殖を抑える、アポトーシスに導くなど、複数のがん抑制遺伝子やmRNAを用いて、多角的にアプローチする必要があります。
    また、がん抑制遺伝子をがん細胞まで運ぶベクターの働きも重要です。細胞の核内にまで入り込めないベクターや発現期間の短いベクターでは、がん抑制遺伝子が十分に働くことができません。大きさも重要で、しっかりしたドラッグデリバリーシステム(DDS)を持つことが重要です。EPR効果(腫瘍に対して高濃度でより多く、そして長く保持させる効果)を上げる努力が大切です。
    p53は非常に重要ながん抑制遺伝子ですが、多くのがん組織でp53の働きを抑制するp53抗体や多量のMDM2が存在するため、そのままではp53が阻害されてしまい十分な効果が得られません。p53の機能低下は抗がん剤や放射線治療の効果も下げてしまいます。
    MDM2やp53抗体に反応しにくいp53を用いることが、標準治療やがん遺伝子治療の重要な鍵となります。

    「がん細胞に有効に到達させる努力」
    私たちが注目するがん遺伝子治療は、遺伝子治療薬研究の第一人者であるアメリカのローフェン博士が開発した最新のがん遺伝子治療で、現在も日々進化を続けています。使用する治療タンパクは現在5種類ですが、今後も増える見込みです。ベクターも高分子ミセル化して、大きさを80nm~100nm前後にして、完全に病原性を排除し、核内にまで入り込む発現期間が長いものを使用しています。
    このようにがん細胞に有効に到達させるため、最新の遺伝子治療では様々な努力によって進化し続けています。
    私たちの推奨したいがん遺伝子治療では、治療タンパクが腎臓から排泄されにくく、3~5日ぐらい体を循環してがん組織を探します。
    ①高分子ミセル化
    正常な血管は通過せず、がんが作る粗造な血管壁だけを通過する大きさ(80nm~100nm前後)に整えて、がん到達率を高めます(ドラックデリバリーシステム=DDS)。
    この大きさにすることを高分子ミセル化といい、現在抗がん剤もこの大きさに変える研究中です。
    これによりがんに高率に入り、副作用が少ない抗がん剤ができます。
    ②ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(h-TERT)を利用
    細胞分裂の時DNAの転写はテロメアという部分から始められます。テロメアは分裂するたびに削られていき、無くなったら細胞は死を迎えます。そのため、テロメアは「細胞の死の回数券」ともいわれます。
    しかしがん細胞や幹細胞は、無限にテロメアを作るヒトテロメラーゼという酵素を持っています。がんや幹細胞はこのヒトテロメラーゼにより無限にテロメアを作ることができるので、無限に分裂することができるのです。
    この特徴を利用してヒトテロメラーゼ逆転写酵素(h-TERT)を付けることで、がん細胞の中で大きく反応させることができます。また、がん細胞に対して半特異的に反応させます。
    ③非ウイルス性(特徴はレンチウイルス)ベクター
    病原性を完全に排除した上で、さらに安全性を高め、レンチウイルスが持つ、核内に長く留まるという性格のみを生かした非ウイルス性ベクターの開発に成功しました。このことによりがん抑制遺伝子を核内に高率に運び込み、長期発現することができます。
    つまり高分子ミセル化でがんに寄せ、h-TERTでがん細胞に半特異的に反応させ、レンチウイルスの性格で核内にがん抑制遺伝子を届ける、ということです。
  • がん遺伝子治療の優れた特徴

    1.副作用が少なく軽い
    副作用として、発熱、頭痛、血圧変動が起こる場合がありますが、解熱剤やごく少量のステロイドを投与することで、副作用はほぼ抑えることが出来ます。アナフィラキシーショック(軽い反応のみ)の発生率は0.3%以下です。

    2.正常細胞に影響を与えない
    元々体の中にある、正常細胞に備わっている遺伝子ですから、投与しても正常細胞への影響はありません。

  • 3.抗がん剤や放射線治療の効果を補強
    抗がん剤や放射線治療は、細胞分裂の際にがん細胞のDNAを傷つけ、あるいはDNAデータがコピーされるのを阻止して、細胞を自滅させます。遺伝子治療もDNAに損傷のあるがん細胞を排除するという点では同様の作用ですので、効果を補強することができます。また、分子標的薬の増殖阻止と遺伝子治療PTENは、同じ経路で働くため、相乗効果を示します。抗がん剤に対して耐性が出来たがん細胞にも有効ですので、併用により効果を増します。

    4.細胞レベルでがんに対処
    遺伝子治療の効果は、血管やリンパ管から全身の細胞に広がりますので、見えないレベルの転移や、手術後の再発予防にも有効です。抗がん剤の代わりとしても有効に使用することができます。

    5.前がん状態、がん予防にも有効
    がん発症に至っていなくても、がん抑制遺伝子が正常に機能していない状態の細胞にも作用します。前がん状態にある細胞の増殖を止めたり、自滅に追い込むことができます。がん発症の予防にもなります。

    6.耐性ができない
    遺伝子治療では、直接がん細胞内に入り作用するので、耐性ができて効果が得られなくなるということがありません。したがって長期間にわたって使い続けることも可能です。

    7.がん幹細胞や難治性のがん細胞にも有効
    抗がん剤や放射線が効きにくい、がん幹細胞やストレスに強いがん細胞や、抗がん剤の作用にも打ち勝って生き残り増殖した難治性の再発がんにも、直接がん細胞内に入り込んで威力を発揮します。

    8.治療適用範囲が広い
    標準治療と併用することも可能ですし、相乗効果があります。副作用が少ないので、発がん予防、再発予防、再発がん対処、末期がんまで幅広く利用できます。仕事をしながらでも、体力の衰えた患者さんでも使用できます。

    9.どのがんにも有効
    がん細胞の異常遺伝子に直接作用するため、がんの種類や部位を問わず、有効です。抗がん剤の効きにくい、がん幹細胞やストレスに強いがん細胞、難治性のがんにも効果が期待できます。

    10.場所を選ばない
    点滴投与か、がん腫瘍部分への直接注入になりますが、いずれにせよ、簡単な措置ですので、入院や特別な施設、機械などは必要ありません。
  • 副作用について

    がん遺伝子治療には、抗がん剤のような強い副作用はありません。
    治療タンパクを使うため、アレルギー反応やアナフィラキシーショックがごく稀(0.3%以下)に起こる可能性がありますが、事前にアレルギー反応テストを行い、安全確認の後に治療が始まりますので、ほとんどが軽症です。
    また、治療タンパクのがん到達率を高めるため、高分子ミセル化という技術を用いています。高分子ミセル化に関する副作用として、体内の血流が増す現象が起こることが時々あり、頭が重い、頭痛、微熱といった症状になります。発生率としては15%程度で、症状が出た場合には、軽い痛み止め(解熱鎮痛剤)を服用することですぐに症状は改善します。

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